רימג'פנט היא האנטגוניסט היחיד בעולם לקולטן CGRP המשתמש בטכנולוגיית טבליות מתפרקות דרך הפה הרשומה כפטנט, והיא התרופה הראשונה בעולם שניתן להשתמש בה הן לטיפול והן למניעה של התקפי מיגרנה חריפים.
ב-27 בפברואר 2020, אישר מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) את שיווק טבליות רמדסיביר פאניקול סולפט תחת שם המותג Nurtec® ODT.
נכון להיום, דרכי הסינתזה העיקריות לרכיב התרופות הפעיל רמפיריד הן שתי דרכי ייצור שנחשפו על ידי היצרן המקורי, בריסטול-מאיירס סקוויב, באמצעות (6S,9R)-6-(2,3-דיפלואורופניל)-6,7,8,9-טטרהידרו-9-[[טריאיזופרופילסיליל]אוקסי]-5H-ציקלוהפטטריאנפירידין-5-און (תרכובת 1) כחומר מוצא.
דרך 1: רמגאפן מוכן באמצעות תגובה בת שישה שלבים הכוללת, בין היתר: חיזור של קבוצת הקטון עם נתרן בורוהידריד, כלור של קבוצת ההידרוקסיל עם טריפנילפוספין ו-N-כלורוסוקסינימיד, החלפת אטום הכלור בנתרן אזיד, דה-סיליקון עם טטרה-בוטיל אמוניום פלואוריד, צימוד וחיזור של קבוצת האזיד עם טרימתילפוספין. הדרך מוצגת להלן (איור 3):
דרך 2: באמצעות תרכובת 1 כחומר המוצא, רמפם מסונתז בשלושה שלבים (תגובה חד-שלבית של טטראאיזופרופוקסיטיטניום, אלומינה ופלדיום על פחמן ליצירת תוצר הביניים המרכזי 2a, הסרת הגנה ליצירת תוצר הביניים המרכזי 2b, וצימוד). הדרך מוצגת להלן (איור 4):
כפי שניתן לראות מהנוסחה המבנית, למולקולת Remegapan, החומר הפעיל בתרכובת התרופתית, יש שלושה מרכזים כיראליים. יצירת אמין כיראלי בעמדה 5 של ציקלוהפטאן מציבה אתגר משמעותי בהגדלת ייצור החומר התרופות הפעיל. מחקר נוסף יתמקד בשיפור תהליך הסינתזה עבור חומרי הביניים המרכזיים 2a/2b.
פטנט CN114957247A מתאר שיטה להכנת תוצרי ביניים מרכזיים 2a/2b: באמצעות תרכובת 3a כחומר מוצא, מתרחשת תגובת פתיחת טבעת סטריאוסלקטיבית עם ריאגנט לואיס ליצירת תרכובת 3b, אשר לאחר מכן עוברת תגובת סוזוקי, הגנה מפני סיליניזציה, החלפה והסרת הגנה כדי לקבל את תוצר הביניים המרכזי 2b בתשואה כוללת של כ-54%. השיטה מוצגת להלן (איור 5):
פטנט CN116768938A מתאר שיטה להכנת תוצר הביניים המרכזי 2a: באמצעות תרכובת הקרבוניל (4a) כחומר מוצא, תוצר ביניים 1 מוכן על ידי חיזור, הגנה מפני TIPS ותגובה עם 2,3-דיפלואורוברומובנזן. תוצר הביניים 1 עובר תגובת חיזור-אמינציה אסימטרית תחת פעולת זרז קומפלקס של FeⅡ/EDTA ולאחר מכן עובר אמונוליזה עם אמוניה מימית של 20% כדי להניב את תוצר הביניים המרכזי 2a (איור 6a).
בספרות נוספת (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), מתוארת שיטה להכנת תוצר הביניים המרכזי 2b: באמצעות תרכובת 2 כחומר גלם, מתקבל תוצר הביניים המרכזי 2b באמצעות קטליזה של AlⅢ/EDTA. השיטה היא כדלקמן (איור 6b):
הפטנטים CN116640811A/CN116083385A מתארים שיטה להכנת תוצרי ביניים מרכזיים 2a/2b: באמצעות תרכובת 1/2 כחומר מוצא, נוצרים תוצרי ביניים כיראליים מרכזיים 2a/2b ישירות באמצעות תגובת טרנסאמינאז בשלב אחד. תהליך זה לא רק כולל שלב סינתטי קצר אלא גם משפר משמעותית את הסלקטיביות הכיראלית ואת התפוקה של תוצרי הביניים המרכזיים 2a/2b. יתר על כן, שיטת ההכנה מאופיינת בתנאי תגובה מתונים ופעולות עיבוד בטוחות לאחר מכן, העומדות בדרישות הייצור התעשייתי (איור 7).
תרכובת האלכוהול הכיראלי 4b היא חומר מקדים לתוצרי ביניים כיראליים מרכזיים 2a/2b. נכון לעכשיו, דרכי הסינתזה הזמינות לציבור מתחלקות לשתי קטגוריות: כימיות וכימואנזימטיות.
בספרות (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), החברה שביצעה את המחקר המקורי תיארה דרך לסינתזה של 4b באמצעות חיזור אסימטרי: באמצעות דימתיל 2,3-פירידינדיקארבוקסילט (5a) כחומר מוצא, תוצר הביניים 4a הושג באמצעות ציקליזציה ודקרבוקסילציה של דיקמן, ולאחר מכן סונתזה תרכובת האלכוהול הכיראלית באמצעות חיזור אסימטרי באמצעות זרז מתכת Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ עם המרה של 100% ו-ee≥99.9% (איור 8).
בתחילה, חברת המחקר הזכירה בפטנט CN102066358B כי תרכובת הדיקטון (4a) עברה חיזור ל-4b בשיטה אנזימטית, אך לא חשפה מידע ספציפי על התגובה; מאוחר יותר, דווח בספרות (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) כי תרכובת הדיקטון עברה חיזור ל-4b תחת קטליזה של רדוקטאז קטון ES-KRED-119 עם תפוקת תגובה של 81% וערך ee של 99.2% (איור 9).
רדוקטאז הקטון ES-KRED-119, בו נעשה שימוש בשיטה האנזימטית הנ"ל, נרכש מחברת Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical שינתה את האנזים בפטנט CN202410502187.9, וריכוז הסובסטרט יכול להגיע ל-100 גרם/ליטר.
חיזור אסימטרי אנזימטי מתאים יותר לדרישות התעשייתיות לסינתזה של תרכובות אלכוהול כירליות (4b). מחקרים מאוחרים יותר התמקדו בשיפור זרזים או בסינון ואופטימיזציה של רדוקטאזות קטוניות, דבר שלא יידונו בפירוט כאן.
[2] ליהי דיוויד ק., פאנג י., צ'אן קולין ואחרים. שיטה לייצור אנטגוניסט לקולטן CGRP, ציקלוהפטפירידין: ארה"ב 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] רואן שיון, יאנג גונגצ'או, ג'אנג ווי, ואחרים. שיטות סינתטיות לרימגפנט וחומרי ביניים שלו: סין, 114957247A[P]. 30-08-2022.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. שיטה להכנת זרז ברזל ותוצר ביניים של רימקסאם: סין, 116768938A[P]. 19-09-2023.
[5] לין ווייקאנג. מחקר ראשוני על טכנולוגיית הסינתזה של חלק כיראלי פלואורי של אנטגוניסט קולטן CGRP Remegapan באמצעות שיטת אמינציה קטליטית אסימטרית [J]. תעשיית הכימיקלים של ג'ג'יאנג, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. שיטה להכנת ביניים rimexam: סין, 116640811A[P]. 25-08-2023.
[8] מא יוליי, ג'יאו שוצ'נג, וואנג זוג'יאן ואחרים. סינתזה יעילה ביותר של תוצרי ביניים פולימריים מרכזיים באמצעות טרנסאמינאז שעבר שינוי [J]. מחקר ופיתוח תהליכים אורגניים, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] דיוויד ק. ליהי, יו פאן, לופה ו. דסאי, ואחרים. סינתזה אננטיוסלקטיבית יעילה וניתנת להרחבה של אנטגוניסטים של CGRP [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
הצהרת אחריות: מאמר זה משוכפל מאתר Yaozhi.com. התמונות והטקסט מוגנים בזכויות יוצרים של מחבריהם המקוריים. שכפול זה נועד למטרות מידע בלבד ואינו משקף את דעותיה של פלטפורמה זו. אם יש לכם שאלות בנוגע לתוכן, זכויות יוצרים או נושאים אחרים, אנא השאירו הודעה בפלטפורמה זו, ואנו נטפל בהן בהקדם האפשרי.
זכויות יוצרים © 2009-2026 YAOZH.COM. כל הזכויות שמורות. מספר רישום של משרד התעשייה וטכנולוגיית המידע: ICP10200070-3
מספר רישיון למתן שירותי תקשורת בעלי ערך מוסף דרך האינטרנט: YuB2-20120028. תעודת הסמכה למתן מידע על מוצרים רפואיים דרך האינטרנט: (Yu)-Commercial-2021-0017
אתרי Yaozhi: Yaozhi.com | Yaozhi News | אולם הרצאות יאוז'י | Yaozhi Media | Yaozhi Data | כישורי החברה | צור קשר
זכויות יוצרים © 2009-2026 YAOZH.COM. כל הזכויות שמורות. מספר רישום של משרד התעשייה וטכנולוגיית המידע: ICP10200070-3
זמן פרסום: 23 בינואר 2026